新药研发解决方案

新闻摘要:新药研发是一项系统的技术创新工程,具有高投入、高收益、高风险、长周期的特点。总的来说可以分为两个阶段:研究和开发,这两个阶段相继发生、互相联系。区分两个阶段的重要标志是候选药物的确定,所谓候选药物即拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。药物研究阶段主要包括四个重要环节:靶标的确定、模型的建立、先导化合物的发现和先导化合物的优化。

一、新药研发现状
      医药行业关乎人类健康,关系到国计民生。“新药研发是医药行业技术进步的核心,是新世纪各国科技、经济竞争的战略制高点”。从生产能力看,我国药品生产能力居世界前列,但是中国医药大而不强,究其主要原因是缺少创新药物,难以引领医药市场。目前,创新型新药的开发一直是各个制药公司关注的焦点,我国“重大新药创制”科技重大专项的实施表明了国家对新药研究的重视,也充分表达了国家新药研究的导向,即由仿制向创新的转移。把握“重大新药创制”的实质是致力于研制具有自主知识产权的创新药物,建立和完善符合国际规范的新药研究技术平台,推动新药研发的进程。
      新药研发是一项系统的技术创新工程,具有高投入、高收益、高风险、长周期的特点。总的来说可以分为两个阶段:研究和开发,这两个阶段相继发生、互相联系。区分两个阶段的重要标志是候选药物的确定,所谓候选药物即拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。药物研究阶段主要包括四个重要环节:靶标的确定、模型的建立、先导化合物的发现和先导化合物的优化。
      随着药物潜在新颖化学结构实体发现数量的快速增多,传统药物化学观点认为,当前药物创新似乎已经走入瓶颈,新药研发的难度越来越大。以美国、日本、欧洲国家为首的新药研发强国,针对全球药物研发现状与产业发展需求不断调整新药研发重点与方向采取各种策略与方法多角度促进新药研发。
      目前计算机模拟已经成为继实验、理论之后的新药研发的第三种研究手段,且发展迅速。计算机辅助药物设计的方法已广泛应用于新药研发的各个阶段,从早期靶标的识别到先导化合物的发现,从先导化合物的优化到其临床前ADME/Tox性质测试等。



 
图1新药研发流程图。


二、计算机辅助药物设计
      计算机辅助药物设计(Computer Computer-Aided Drug Design Aided Drug Design,CADD)是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对靶标作用的药效模型,从而达到药物设计目的的一门新兴学科。计算机辅助药物设计方法的出现和发展,提高了药物开发的效率,也为人们攻克一些顽症提供了崭新的思路。随着人类基因组计划的完成和相关研究的深入,大量与疾病相关的基因被发现,药物的作用靶点和作用机理不断被阐明,药物研究的成功率逐步提高,新药开发的速度进一步加快。药物分子设计开始向实用化方向迈进,成为近年来真正推动创新药物研究的核心技术之一。
      计算机辅助药物设计方法主要分成两种:一种是从活性小分子化合物出发,通过改造、修饰等方法得到活性更好、毒性更低的新化合物,这种方法称为基于配体的药物设计;另一种是从生物靶标大分子结构出发,寻找、设计能够与它发生相互作用并调节其功能的小分子,称为基于结构的药物设计。基于配体的药物设计方法包括定量构效关系(QSAR)和药效基团方法,基于结构的药物设计方法又分为分子对接和全新药物设计方法。



 
图2计算机辅助药物设计方法分类


      计算机辅助药物设计的宗旨在于发现先导化合物,缩短新药研发周期,节约成本。计算机技术与药物化学的整合,不仅可以快速地发现并改造出结构新颖的药物先导,还可以对药物世界的一切未知进行预测,解决药物设计领域的难题。


三、目前药物设计领域需要解决的主要问题
1. 如何发现在物理性质、化学性质、生物学性质等方面都表现卓越的先导化合物?
2. 如何快速、高效优化已有的先导化合物并进行活性预测?
3. 如何寻找药物分子的关键作用位点,探索分子间相互作用机制?
4. 如何预测药物的安全性?


四、计算机辅助药物设计在新药研发中的应用
多尺度虚拟筛选发现先导化合物
1.分子对接的虚拟筛选
      分子对接是分子模拟的重要方法之一,其本质是两个或多个分子之间的识别过程,其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。分子对接主要用于研究药物小分子与生物大分子发生相互作用的分子机制以及高通量的虚拟筛选。Surflex-Dock整合先进的速度、准确度和可用性为高通量虚拟筛选提供独一无二的阳性富集率。它采用一个随着阴性训练集化合物的增加不断升级和参数化的经验打分函数和一个依赖基于表面的分子相似性方法的搜索引擎。它是目前业界公认的优秀分子对接工具。
2. 药效团模型识别全新骨架寻找新先导化合物
      药效团是一种与生物活性相关的抽象分子特征的表示方法。这些抽象分子特征包括三维的(亲疏水性基团、带电/可离子化基团、氢键供体/受体等),二维的(子结构)和一维的(物化和生物性质)。一个三维的药效团模型给出了这些药效基团之间的特定三维排列方式。利用一系列结构和生物活性具有一定差别的化合物数据集构建一、二和三维药效团模型,这些模型可用于检索三维数据库。 GALAHAD采用先进的遗传算法和多元化的打分函数,考虑分子能量、立体相似性和药效位点重合,同时还考虑构象的柔性,不确定的立体化学性质,可变的环结构,多种部分匹配限制和可变的特征位点表征。药效团模型以超分子的形式返回出来,包含了训练集中每个分子的信息,能用于探测数据库中匹配模型的新结构的3D检索提问式。没有包括在训练集中的新目标分子可用于拟合模型,产生与配体亲和力直接相关的能量打分和立体与药效团相似性。因此能成为非常高效的药效团模型构建解决方案。
3. 基于片段的3D-QSAR模型——TopomerCoMFA
      TopomerCoMFA作为第二代的定量构效关系模型构建方法具有四大特点:模型生成速度快、全自动进行数据拟合、无需手动叠合分子结构、模型可用于虚拟筛选。
2003年,Cramer 用TopomerCoMFA方法对一些具有可比性的(文献发表过的)数据进行了“半自动”的QSAR模型计算,Cramer把其他文献中的模型比做“手动”模型。对来源于文献的15个3D-QSAR模型(共847个分子结构)的分析计算都很成功,对133个结构的QSAR模型统计发现,平均q2为0.520(文献平均值为0.636),平均SDEP为0.688(文献平均值为0.553)。
      2007年,Gunther等对最近报道的7篇文献中的10个QSAR模型用TopomerCoMFA方法进行了重现,10个模型共包括510个化合物,文献报道的平均优质主成分数为4.2,q2为0.71,r2为0.92,s为0.34;用TopomerCoMFA方法确定的优质主成份数为4.4,q2为0.63,r2为0.86,SDEP为0.37。尽管略差于文献中的报道,但是每个模型中分子叠合都是客观的,增强了模型之间的可比性,而且计算仅仅用几分钟的时间,大大提高了效率。
      Mohammad A. Khanfar等人将多种虚拟筛选方法联用来发现新型糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)抑制剂。首先采用类药五规则对化合物库里面的小分子进行了初筛,然后利用DISCOtech对几个已知的GSK-3β抑制剂搭建3D-药效团模型,并利用此模型对前一步筛选的得到的小分子进一步的过滤,保留打分靠前的分子进行了基于受体的虚拟筛选最终成功的识别出一系列结构多样性的有潜力的抑制剂,其中8个化合物具有nm水平的亲和力。得出影响分子活性的关键因素:氢键和空间位阻。这些研究表明,多尺度的虚拟筛选方法有能力识别出全新的、抑制能力更强的GSK-3β抑制剂。
参考文献
Discovery of Novel GSK-3β Inhibitors with Potent in Vitro and in Vivo Activities andExcellent Brain Permeability Using Combined Ligand- and Structure-Based Virtual Screening.Mohammad A. Khanfar, Ronald A. Hill, AmalKaddoumi, and Khalid A. El Sayed.J. Med. Chem. 2010, 53, 8534–8545
先导化合物的优化(骨架跃迁、R-基团优化、全新药物设计)

      全新药物设计(De novo Design)是一种基于受体或配体结构的三维信息,采用计算机辅助药物设计技术,设计出能与受体特异性结合的先导化合物的方法。全新药物设计软件MUSE,能帮助用户获得更多新颖的类药化合物。MUSE内置基于配体的打分函数,可以对一组先导化合物进行优化,得到在形状与药效团性质上类似,但结构新颖的类药化合物。成功的药物候选物应该考虑到:靶点的药效、靶点的选择性、合理的ADME/T性质等。MUSE允许生成这样的新颖类药化合物,满足多重药物设计的指标。
      近日,阿斯利康公司科学家利用全新药物设计方法开发出一类新颖的5-HT1B受体拮抗剂。该公司科学家以一个已知的5-HT1B受体拮抗剂作为模板化合物,集中在哌嗪环取代的研究上,设计得到了一系列以吡唑环取代的新化合物。通过化学合成以后进行了实验测试,证明该类以吡唑环取代哌嗪环的化合物是第一类高活性、非质子化的5HT1B受体拮抗剂,且在hERG和磷脂代谢异常方面相较于原有的哌嗪结构有了明显的改善。


pki(nM) = 7.91±0.043                  pki(nM) = 9.37±0.23
图3新型5-HT1B受体拮抗剂的发现(左:先导化合物;右:新化合物)

 
参考文献
De Novo Design of a Picomolar Nonbasic 5-HT1B Receptor Antagonist. David A. Nugiel, Jennifer R. Krumrine, Daniel C. Hill, James R. Damewood, Jr., Peter R. Bernstein, Cynthia D. Sobotka-Briner, JianWei Liu, Anna Zacco and M. Edward Pierson. J. Med. Chem. 2010, 53 (4), 1876–1880
作用机制揭示——同源模建与分子对接技术联用

      许多生物体的完整基因组的应用都集中在基因产物——蛋白质的功能上。这个功能通常都由蛋白精确的三维结构所决定。蛋白质的结构在实验上可以通过X射线晶体衍射或NMR分析来确定。这些方法非常花耗时间而且对于某些蛋白经常不起作用。由于蛋白家族中的三维折叠比起它们的序列来更加保守,因此在计算机辅助药物设计中比较蛋白模建为从序列信息到确定蛋白结构提供了完整的解决方案。
      巨修炼等人为了进一步了解非竞争性抑制剂(noncompetitive antagonist, NCA)fipronil选择性结合于gamma-氨基丁酸受体(GABARs)的机理,以Torpedo marmorata的烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)冷冻电子显微镜结构为模板,通过同源建模搭建了人α1β2γ2 以及家蝇β3 GABAR的三维结构模型。通过Surflex-Dock 将fipronil对接到人α1β2γ2 以及家蝇β3 GABAR 的结合口袋中,计算得到的结合亲合力与实验结果一致。比之人的α1β2γ2 受体,fipronil结合到家蝇β3 受体的结合能力更强。另外,Surflex-Dock 的对接结果分析显示:fipronil与GABAR 第二个跨膜区(TM2)的Ala2 以及Thr6 之间形成的氢键相互作用在配体选择性结合中起着非常重要的作用。人α1β2γ2 以及家蝇β3GABAR 亚基之间的差异导致了fipronil这种选择性结合的差异。
参考文献
Homology modeling of human α1β2γ2 and house fly β3 GABA receptor channels and Surflex-docking of fipronil. Jin Cheng, Xiu-LianJu, Xiang-Yang Chen, Gen-Yan Liu. J.Mol.Model. 2009, 15, 1145-1153
计算机辅助化合物成药性(ADME/Tox)评价

      在药物研发的过程中,除了化合物本身的生物活性外,其理化性质、机体吸收、代谢、毒性等一系列性质(ADME/Tox)往往是制约化合物是否能成为药物分子的关键因素。在过去的新药创制过程中,约60%的药物由于ADME性质不佳或毒性过大而导致开发失败,为此研究者付出了沉重的资金和时间代价。因此,在药物设计及新药开发早期就开展药物ADME/T研究并指导化合物合成,有利于提高新药研发的成功。ACD/Percepta是一款ADME/Tox性质预测与先导物优化软件,凭借其准确的预测结果、丰富的结果参考信息以及简便的可操作性,得到国内外药物科研单位的广泛使用。通过ADME/Tox预测工具Percepta指导药物设计、药代、毒理等实验的开展,可以缩短研发周期,降低成本,获得安全、有效的治疗药物。


图4化合物(以阿司匹林为例)的成药性预测界面


更多...
更多解决方案请咨询第一福利视频草莓,第一福利社区,第一福利官方导航,公司致力于为科研用户提供从药物发现到药物开发的全面解决方案。
地址:上海市长宁区天山路18号701室
邮编(P.C.):200336
电话(Tel):86-21-32504385
传真(Fax):86-21-32504351
邮箱:support@tri-ibiotech.com.cn
网址:http://www.tri-ibiotech.com/


【责任编辑:(Top) 返回页面顶端
Copyright 2008 - 2014 Shuasc.com All Right Reserved. | 备案许可证: 沪ICP备11020704.
友情链接:亚洲图片网  香港经典三级  老鸭窝成人视频在线观看  夫妻性生活影片  飘花电影在线播放  亚洲图片自偷自拍另类  米奇电影网  成人免费视频  天天啪久久热全部视频  思思福利导航  青青草网站  怡春院分院  免费在线观看的黄片  香港经典三级  两性色午夜视频-一级特黄aa大片-午夜色大片在线观看  一本道AV免费高清无码  米奇电影网  四虎影院网站  琪琪色原网站在线观看  免费在线观看的黄片-香港经典三级-a片毛片免费观看-夫妻性生活影片  欧美性交-欧美av电影-欧美a级片-日本一级特黄大片大全  黄金城娱乐平台_官网网站  我爱内内网  天堂影院  日本三级  老鸭窝成人视频在线观看  97资源站总站在线观看  飘花影院  国产一级片  男人天堂网